COVID-19: Viral Pnömoni Görünümlü Bir Edinilmiş Hemoglobinopati

COVID-19 Hemoglobin 1-Beta Zincirine Saldırıyor ve Porfirini Ele Geçirerek İnsan Heme Metabolizmasını İnhibe Ediyor

Coronavirüs bir pozitif-sarmal RNA virüsüdür. Önceki çalışmalarda coronavirüsün vücuda girişinin, virüs üzerindeki ‘spike protein’ ile solunum yolu epitelindeki ACE2 reseptör etkileşimi ile olduğu öne sürülmüştür. Ancak ‘spike protein’in yapısal analiz araştırmaları, coronavirüs S protein ACE2 reseptör afinitesinin SARS S proteininden çok daha zayıf olduğunu ortaya koymuştur. Mevcut deneysel araştırmaların kısıtlılığı nedeniyle, ORF8 ve yüzey glikoproteini gibi önemli viral proteinlerin fonksiyonu ve dolayısıyla bu yeni coronavirüsün patojenik mekanizması halen tam olarak bilinmemektedir.

Literatürde coronavirüs pnömonisi tanılı 99 hastanın biyokimyasal değerlendirmesinin sunulduğu bir çalışmada, hemoglobin ile ilgili biyokimyasal verilerde anormallik saptandığından bahsedilmektedir. Bu çalışmada hastaların çoğunda hemoglobin ve nötrofil sayılarının azalırken; serum ferritin, eritrosit sedimentasyon oranı (ESR), C-reaktif protein (CRP) ve laktat dehidrogenaz (LDH) düzeylerinin arttığı izlenmiştir. Bu sonuçlar hastaların hemoglobin seviyesinin düşüşü ve hemenin artışı ile vücutta yoğun serbest demir radikali yükünün ortaya çıktığına ve buna bağlı enflamatuar belirteçlerin yükseldiğine işaret etmektedir. Hemoglobin metabolizmasına etkili klorokin fosfatın, coronovirüs pnömonisinde etkin bir ilaç olması da bu hipotezi desteklemektedir.

Bu çalışmada coronavirüsün belli proteinlerinin COVID-19 gelişimindeki biyolojik rollerini karşılaştırmak amacıyla; korunmuş dizi analizi, homoloji modelleme ve moleküler yerleştirme yöntemlerini kullandık. Bu çalışmanın sonuçları gösterdi ki, coronovirüsün patofizyolojisi porfirine bağımlıdır. Virüsün ORF8 ve yüzey glikoproteini porfirine bağlanarak bir kompleks oluşturmaktadır. Ayrıca virüsün orf1ab, ORF10 ve ORF3a proteinleri heme ve hemoglobin 1-beta zincirine saldırarak demirin porfirinden ayrıştırılmasını koordine etmektedir.  Bu durum iki mekanizma üzerinden akciğer tahribatına yol açmaktadır. Birincisi efektif şekilde oksijen, karbondioksit transportu sağlayacak hemoglobin kalmadığından akciğerlerde karbondioksit seviyesi giderek yükselmekte ve ciddi bir inflamasyon tetiklenmekteydi. Olguların çoğunda bilgisayarlı tomografide rastlanan yaygın buzlu cam görünümünün sebebi, hipoksiye sekonder gelişen bu ciddi enflamatuar yanıt gibi görünmektedir. İkincisi sistemik dolaşımda ortaya çıkan yüksek serbest demir radikali yükü yaygın enflamasyon, mikrotrombüs ve dissemine intravasküler koagülasyon tablosuna yol açmaktadır. Klorokin ve yeni bir anti-viral olan Favipiravir’in coronavirüs pnömonisindeki etkinliğini de bu mekanizma ile açıklamak mümkündür. Klorokin; orf1ab,ORF3a ve ORF10’un hemeye saldırarak porfirin açığa çıkarmasını ve ORF8 ile viral yüzey glikoproteininin porfirine bağlanmasını engelleyerek ARDS semptomlarını efektif olarak rahatlatabilmektedir. Favipiravir ise viral zarf proteinin ve ORF7a’nın porfirine bağlanmasını ve hücre içine girişini engellemektedir.

Yorum:

1.    COVID -19 tipik bir viral pnömoni olmaktan öte bir çeşit edinilmiş hemoglobinopati ve yaygın oksidatif stres durumudur.

2.    Çalışmanın sonuçları ileri COVID-19 olgularının neden entübasyona cevap vermediğine ve bazı olgularda kortikosteroid tedavisi ile düzelme sağlandığına bir açıklama getirmektedir. COVID-19 hemoglobin metabolizması üzerinden derin bir hipoksi ve enflamasyona yol açmaktadır.

3.    Yine bu çalışmanın sonuçları COVID-19 olgularının yüksek doz C vitaminine neden cevap verdiklerine de bir açıklık getirmektedir. Hemoglobin metabolizma bozukluğu sonucu ortaya çıkan serbest radikal yüküne karşı antioksidan mekanizmaların etkin olacağı açıktır.

4.    Klasik antivirallerin değil de Klorokin ve Favipiravir’in COVID-19’da iyileşme sağlaması yine hemoglobin metabolizması üzerindeki etkilerine bağlanmaktadır.

5.    Son dönemde post-mortem çalışmalarda akciğerlerde mikrotrombüslerin saptanmasıyla tedavi şemasına giren antikoagülanların serbest radikal yükünün sebep olduğu dissemine intravasküler koagülasyon tablosu açısından koruyucu olabileceği düşünülebilir.

6.    Bize göre bu çalışmanın en önemli sonucu ileriye dönük COVID-19 tedavi planlamalarında viral yüzel proteinlerinin hemoglobin ile temasına engel olacak mekanizmalar üzerinde durulması gerekliliğidir.

Şekil 1. Koronavirüs proteinlerinin 3 boyutlu şematik görünümü

Çeviri ve yorum:

Dr Ayşegül Mavi Yıldız, Dr Remzi Avcı

https://koronavirus.todnet.org/files/covid19-202000322-EN-4.pdf