Koronavirüsler ve Oküler Etkileri Üzerine Derleme

Koronavirüsler, pek çok memeli hayvan ve kuşları infekte ettiği bilinen virüslerdir (1). 2003 yılındaki Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus (SARS-CoV) salgınından sonra toplum sağlığı açısından bu virüslere olan dikkat giderek artmıştır. SARS-CoV salgını dünya genelinde 8000 kişinin infekte olmasına ve 774 kişinin de ölümüne neden olmuştur. Ardından, MERS-CoV dikkatleri üzerine çekmiştir. Son olarak Aralık 2019’da Çin’in Wuhan şehrinde SARS-CoV-2 virüsünün neden olduğu yeni bir coronavirüs epidemisi başlamıştır. Bu yeni epidemi hızla tüm dünyaya yayılmış ve 3 milyonu aşkın insanın infekte olmasına, 200 bini aşkın insanın da hayatını kaybetmesine yol açmıştır.

30 Ocak 2020’de Dünya Sağlık Örgütü salgının uluslararası öneme sahip bir halk sağlığı acil durumu oluşturduğunu ilan etmesinden sonra MERS-CoV ve SARS-CoV salgınlarından elde edilen tecrübeler doğrultusunda kişisel koruyucu ekipman önerileri gündeme gelmiştir. Bu öneriler oküler yüzey yoluyla bulaşı önlemek için koruyucu siper ve gözlük kullanımını içerir. Ancak oküler yüzeyden bulaşa dair kanıtlar henüz çok yeterli düzeyde değildir. Buna karşın çeşitli hayvanlarda koronavirüse ait oküler infeksiyonlar çok daha iyi tanımlanmıştır. Bu virüslerin sıçan ve kedi familyasına ait hayvanlarda görmeyi tehdit eden komplikasyonlara neden olduğu bilinmektedir (2).

Bu derlemede, öncelikle tüm koronavirüslerin yapısı ve konakları ele alınacak, ardından insanlarda yol açtıkları oküler infeksiyonlardan bahsedilecektir.

Koronavirüslerin Yapısı ve Konakları

Koronavirüsler, Coronaviridae ailesi içindeki Coronavirinae alt ailesinin bir üyesidir. Alfa, beta, gama ve deltakoronavirüs olmak üzere 4 tip koronavirüs bilinmektedir. Koronavirüs ismi, “taç” anlamına gelen Latince “corona” kelimesinden gelmektedir. Virüsün karakteristik yapısı olan viral zarf üzerindeki dikensi çıkıntılar ona taca benzer bir görünüm vermektedir. Virüs, yaklaşık 30 kb uzunluğundaki genomu ile bilinen en büyük RNA virüsüdür (3). RNA genomu yapısal ve diğer proteinleri kodlar. Bilinen tüm koronavirüsler benzer yapıdadır. Temel 4 yapısal protein içerirler. Bunlar spike (S-diken), membran (M), zarf (E) ve nükleokapsid (N) proteinleridir. Bazı koronavirüsler, spesifik yapısal ve aksesuar proteinler de kodlarlar. Aksesuar proteinlerin fonksiyonları araştırılmaktadır. Temel proteinler olan S proteini konak reseptörlerine bağlanmaktan sorumludur. M proteini viral partiküllerin şekillerinin korunmasına ve nükleokapside bağlanmaya yardım eder. E proteini partiküllerin salınımında rol oynarken N proteini de genomik materyalin replikasyonu için gerekli olan replikasyon-transkripsiyon kompleksine genomun bağlanmasına olanak sağlar.

Koronavirüslerin kuşlar ve çok sayıda memeli hayvanı infekte ettiği bilinmektedir. Koronavirüslerin hayvandan insana geçişini kolaylaştıran mutasyona uğrama yeteneği onların zoonotik patojen karakteristiği kazanmasına yol açar (4).

İnsan Koronavirüsler ve Oküler Tutuluma Ait Kanıtlar

İnsanları infekte ettiği bilinen 7 tip koronavirüs vardır. 229E (alfa koronavirüs), NL63 (alfa koronavirüs), OC43 (beta koronavirüs), HKU1 (beta koronavirüs), MERS-CoV (beta koronavirüs), SARS-CoV (beta koronavirüs) ve en yeni olan SARS-CoV-2 (beta koronavirüs). Koronavirüsler virüsler yaygın olarak solunum yolu infeksiyonlarına yol açarlar. Bu hastalarda çok çeşitli klinik bulgularla karşılaşmak mümkündür. 229E, NL63, OC43 ve HKU1 virüslerinin burun akıntısı, boğaz ağrısı, ateş ve öksürük gibi semptomlar gösteren hafif seyirli üst solunum yolu infeksiyonlarına neden oldukları bilinmektedir (5). Ancak, kardiyovasküler hastalıkları olanlar ve bağışıklık sistemi baskılanmış olanlarda pnömoni ve bronşite yol açabilirler (6). Diğer yandan SARS-CoV, MERS-CoV ve SARS-CoV-2 virüslerinin hayatı tehdit eden solunum yetmezliğine neden olduğu bilinmektedir (7).

Koronavirüsler, solunum sistemi dışında gastrointestinal sistem ve oküler semptomlara da yol açmaktadır. Bununla birlikte çoğu koronavirüs araştırması hayatı tehdit edici özelliği nedeniyle solunum sistemi komplikasyonları üzerine yoğunlaşmıştır. Ancak, diğer dokularda koronavirüs tutulumları aynı zamanda alternatif bulaş yolları olması nedeniyle göz ardı edilmemelidir. Örneğin, 2003 yılında SARS-CoV salgını sırasında Hong Kong’da bir sitedeki ciddi salgının kaynağı olarak kanalizasyon sistemi gösterilmiştir. Bu tarz örnekler, hastalığın solunum sistemi dışındaki klinik bulgulara yönelik araştırmalara ihtiyaç olduğuna işaret etmektedir. SARS-CoV-2’nin de fekal-oral yolla yayılabileceği kabul edilmektedir (8).

Oküler infeksiyon açısından bakacak olursak, koronavirüslerin gözü de etkilediğine dair yayınlar mevcuttur. Bu durum oftalmologlarda ciddi bir endişe yaratmaktadır. 2004 yılında SARS-CoV salgınının sonlarına doğru yeni bir insan koronavirüsü olan HCoV-NL63 saptanmıştır. Bu virüs ilk kez 7 aylık bir bebekten izole edilmiştir. İnfeksiyon sırasında bebek, bronşiolit ve konjonktivit semptomları ve fizik muayene bulguları göstermiştir (9). 2005 yılında, Fransa’da restrospektif bir çalışma ile 2000-2003 yılları arasında solunum yolları infeksiyonu geçiren çocukların nazal sürüntüleri HCoV-NL63 açısından analiz edilmiştir. Bu çalışmada, HCoV-NL63 ile infekte hastaların %17’sinde konjonktivit geliştiği gösterilmiştir (10). Ancak bugüne kadar oküler doku infeksiyonlarında bu virüsün patojenik mekanizmalarını aydınlatan çalışmalar yapılmamıştır.

Bununla birlikte, gözyaşında SARS-CoV RNA’sının varlığına vurgu yapan olgu serileri yayınlanmıştır. 2004 yılında, 36 şüpheli SARS-CoV hastasından elde edilen gözyaşı örneklerine gerçek zamanlı polimeraz zincir reaksiyonu (RT-PCR) tekniği uygulanmış, hastaların 3’ünde (%37.5) SARS-CoV RNA’sı elde edilmiştir. Üç hastanın birinde, RNA, dışkı, solunum sistemi sürüntüleri ve gözyaşı örneklerinin tümünde gösterilmiştir. Bir hastada RNA, dışkı ve gözyaşı örneklerinde saptanırken, bir diğer hastanın sadece gözyaşı örneklerinden elde edilebilmiştir. Bu çalışmanın sonuçları SARS-CoV’ün gözyaşında bulunabileceğini, oküler dokular ve sekresyonlar ile bulaşı engellemek için önlemlere ihtiyaç olduğunu göstermektedir (11). Bugüne kadar SARS-CoV virüsünün gözyaşına nasıl ulaştığı tam olarak aydınlatılamamıştır. Öne sürülen teoriler, infekte damlacıklardan direkt inokülasyon, nazolakrimal kanal yoluyla üst solunum yolu infeksiyonundan migrasyon ve lakrimal bezin infeksiyonundan hematojen yayılımdır. Ancak çalışmaların sonuçları açısından tutarsızlıklar da mevcuttur. Aynı yıl Chan ve ark.nın 2004’te yayınladıkları çalışmalarında, doğrulanmış SARS-CoV infeksiyonu bulunan 17 hastadan elde edilen gözyaşı ve konjonktiva sürüntüleri değerlendirilmiş, gerek gözyaşı gerekse konjonktiva sürüntülerinde RT-PCR ile hiç pozitif sonuç elde edilmemiştir. Yazarlar bu sonuç için üç olasılık ileri sürmüşlerdir. İlki, RT-PCR’ın SARS-CoV RNA’sının küçük miktarlarını saptamada yeterli duyarlılıkta olmadığıdır. İkinci, eğer oküler dokularda viral yayılım kısa süre devam ediyorsa, örneklerin bu pencere döneminde elde edilmiş olabileceği, üçüncüsü de SARS-CoV’nün oküler dokularda bulunmadığıdır. Sonuç olarak gözyaşında veya konjonktiva sürüntülerinde virüs araştırmanın hastalığın taranmasında yeri olmadığını bildirilmiştir (12). SARS-CoV salgınının bitmesi nedeniyle bu sorular cevapsız kalmıştır.

Şu anda dünya gündemine oturan SARS-CoV-2 ile oluşan oküler infeksiyonlara ilişkin anekdotal yayınlar mevcuttur. 22 Ocak 2020 tarihinde, pnömoni konusunda uzman hekim olan Guangfa Wang, inceleme için geldiği salgının asıl merkezi olan Wuhan’da konjonktivit olmuş, daha sonra SARS-CoV-2 testi pozitif çıkmış ve oküler infeksiyonun virüs bulaşı için alternatif bir yol olduğu ileri sürülmüştür (13). Wuhan’da çalışan göz hekimi Dr. Li Wenliang Ocak ayı başında bir glokom hastasıyla temas sonrası hastalığa yakalanmış ve hayatını kaybetmiştir. Ardından Lancet ve Br J Ophthalmology gibi iki önemli dergide daha önceki koronavirüs ve SARS yayınları göz önünde bulundurarak oküler yüzeyin SARS-CoV-2 invazyonu için potansiyel hedef doku olduğu bildirilmiştir (14, 15).

Xia ve ark.nın (16) Çin’de yaptıkları çalışmada 21’i sık görülen, 9 tanesi ciddi olmak üzere toplam 30 SARS-CoV-2 hastasında iki kez gözyaşı, konjonktival sekresyon ve tükrük örneği alınmış ve sadece konjonktiviti olan bir hastanın 2 örneğinde RT-PCR pozitif çıkmış, diğer 58 gözyaşı örneği negatif olarak bulunmuştur. Konjonktivit saptanan hastada konjonktivada konjesyon ve seröz akıntı olduğu belirtilmiş fakat virüs izole edilememiştir. Yazarlar her ne kadar gözyaşı ve konjonktiva örneklerinde virüsün bulunma olasılığı düşük de olsa bunun konjonktiva yoluyla bulaş olmayacağı anlamına gelmediği ve oftalmologlar muayene esnasında hastalara yakın mesafede oldukları için hastanın tükrüğünün yüze sıçrayıp ve enfeksiyona yol açabileceği, bu nedenle mutlaka koruyucu gözlük takılması gerektiğini bildirmişlerdir.

Bu konuya yönelik en yeni araştırma makalesinde, 17 SARS-CoV-2 hastasından ilk bulguların görülmesinden itibaren 3 ve 20. gün arasında toplam 64 gözyaşı örneği nazofarenks sürüntülerle eş zamanlı olarak alınmış ve yapılan viral kültür ve RT-PCR ile gözyaşında yeni koronavirüs gösterilememiştir. Hastaların hiçbirinde oküler semptomlar görülmezken, 1 hastada yatış esnasında konjonktival kızarıklık ve kemozis gelişmiştir. Sonuçlar her ne kadar rahatlatıcı gibi görünse de örnek alımı esnasında aktif konjonktivit tablosunun olmaması, konjonktiva ve gözyaşı örneklerinin az olması ve örneklerin semptomların başlamasından 2-3 hafta sonra alınmasının bu dönemde virüs yükünün azalmasından kaynaklanan negatif sonuçlara yol açabileceği tartışmalarına yol açmıştır (17).

Nisan ayı içinde yine Br J Ophthalmol dergisinde konjonktiva sürüntüsü RNA analizi ile doğrulanmış ilk prospektif SARS-CoV-2 konjonktivit olgusu yayınlanmıştır (18). Konjonktivitin, SARS-CoV-2 sistemik enfeksiyonu için öncü veya erken bulgu alanı olmadığı, konjonktiva sürüntüsü, solunum yolu sürüntüsü örneklerinden daha değerli-öncelikli bir örnek sahası olarak kullanılamayacağı vurgulanmıştır.

Genom ve yapısal analizlerde, SARS-CoV-2’nin tıpkı SARS-CoV gibi anjiotensin konverting enzim 2 (ACE2) yoluyla konak hücreleri infekte ettiğini, benzer reseptör bağlanma yerleri olduğunu gösterilmiştir (19). Ancak, ACE2’nin gözde konjonktiva ve kornea epitelinde eksprese olmadığı (20), sadece retina ve retina pigment epitelinde eksprese olduğu, bu nedenle virüsün damlacık yoluyla gözyaşına oradan da nazolakrimal kanal yoluyla solunum sistemine geçebileceği üzerinde durulmuştur ve sağlık çalışanlarının mutlaka koruyucu gözlük takmaları önerilmiştir (21).  

Pandeminin henüz erken dönemlerinde olunması nedeniyle SARS-CoV-2’nin oküler dokulardaki patojenik mekanizmalarına ve ACE2 yoluyla SARS-CoV-2 oküler infeksiyonu hipotezine yönelik çalışmalar henüz bulunmamaktadır. İnsan koronavirüsler ve göz arasındaki ilişkiye ait detayların ortaya konması, sadece infeksiyondan korunmaya yönelik önlemlerin belirlenmesinde değil, aynı zamanda tanı aracı olarak oküler doku ya da gözyaşının kullanılmasının uygun olup olmadığına karar verilmesinde de yardımcı olacaktır. 

Kaynaklar

1.      Salata C., Calistri A., Parolin C., Palu G. Coronavirusese: a paradigm of new emerging zoonotic diseases. Pathog Dis. 2020;77(9).

2.      Seah I, Agrawal R. Can the coronavirus disease 2019( COVID 19) affect the eyes? A review of coronaviruses and ocular implications in humans and animal Ocul Immunol and Inflamm 2020;28:391-5.

3.      Madhugiri R., Fricke M., Marz M., Ziebuhr J. Coronavirus cis-acting RNA elements. Adv Virus Res. 2016;96:127-63.

4.      Woo PC., Lau SK., Huang Y., Yuen KY. Coronavirus diversity, phylogeny and interspecies jumping. Exp Biol Med. 2009;234:1117-27.

5.      Corman VM., Muth D., Niemeyer D., Drosten C. Hosts and sources of endemic human coronaviruses. Adv Virus Res. 2018;100:163-88.

6.      Vassilara F., Spyridaki A., Pothios G., Deliveliotou A., Papadopoulos A. A rare case of human coronavirus 229E associted acute respiratory distress syndrome in a healthy adult. Case Rep Infect Dis. 2018;2018:6796839.

7.      Gralinski LE., Baric RS. Molecular pathology of emerging coronavirus infections. J Pathol. 2015;235:185-95.

8.      Zhang W., Du RH., Li B, et al. Molecular and serological investigation of 2019-nCoV infected patients: implication of multiple shedding routes. Emerg Microbes Infect. 2020;9:386-9.

9.      van der Hoek L, Pyrc K, Jebbink MF, et al. Identification of a new human coronavirus. Nat Med 2004;10:368–73

10.  Vabret A, Mourez T, Dina J, et al. Human coronavirus NL63, France. Emerg Infect Dis 2005;11:1225–9.

11.  Loon S‐C, Teoh SCB, Oon LLE, et al. The severe acute respiratory syndrome coronavirus in tears. Br J Ophthalmol. 2004;88(7):861‐863.

12.  Chan WM, Yuen KS, Fan DS, Lam DS, Chan PK, Sung JJ. Tears and conjunctival scrapings for coronavirus in patients with SARS. Br J Ophthalmol. 2004;88(7):968‐969.

13.  Yan A. Chinese expert who came down with Wuhan coronavirus after saying it was controllable thinks he was infected through his eyes China: South China morning post. https://www.scmp.com/news/china/article/3047394/chinese-expert-who-came-downwuhan-coronavirus-after-saying-it-was. 2020.

14.  Lu CW, Liu XF & Jia ZF (2020): 2019-nCoV transmission through the ocular surface must not be ignored. Lancet 395: e39.

15.  Li JO, Lam DSC, Chen Y, Ting DSW. Novel Coronavirus disease 2019 (COVID-19): The importance of recognising possible early ocular manifestation and using protective eyewear. Br J Ophthalmol. 2020 Mar;104(3):297-298.

16.  Xia J, Tong J, Liu M, Shen Y, Guo D. Evaluation of coronavirus in tears and conjunctival secretions of patients with SARS-CoV-2 infection. J Med Virol. 2020 Feb 26. doi: 10.1002/jmv.25725.

17.  Jun ISY, Anderson DE, Kang AEZ, et al. Assessing Viral Shedding and Infectivity of Tears in Coronavirus Disease 2019 (COVID-19) Patients. Ophthalmology 2020 in Press. https://doi.org/10.1016/j.ophtha.2020.03.026

18.  Chen L, Liu M, Zhang Z, Qiao K., et al. Ocular manifestations of a hospitalised patient with confirmed 2019 novel coronavirus disease. Br J Ophthalmol. 2020 Apr 7. pii: bjophthalmol-2020-316304. doi: 10.1136/bjophthalmol-2020-316304.

19.  Wan Y, Shang J., Graham R., Baric RS, et al. Receptor recognition by novel coronavius from Wuhan: an analysis based on decade-long structural studies of SARS. J Virol. 2020. doi:10.1128/JVI.00127-20.

20.  Choudhary R, Kapoor MS, Singh A & Bodakhe SH (2017): Therapeutic targets of renin-angiotensin system in ocular disorders. J Curr Ophthalmol 29: 7–16.

21.  Qing H, Li Z, Yang Z, Shi M, Huang Z, Song J, Song Z. The possibility of COVID-19 transmission from eye to nose. Acta Ophthalmol. 2020 Mar 18. doi: 10.1111/aos.14412.

Hazırlayan: Dr. Özlem Yıldırım